舒賽男教授

兒童新發(fā)再發(fā)傳染病是全球重要的公共衛(wèi)生問題之一,因大部分病毒尚缺乏臨床特效藥,同時(shí)兒童有著其自身的特點(diǎn),藥物在兒童體內(nèi)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與成人并不完全相同。為進(jìn)一步規(guī)范臨床診療,加強(qiáng)兒科抗感染藥物合理應(yīng)用,近期本刊特邀我國(guó)兒科感染領(lǐng)域?qū)＜胰A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院舒賽男教授,請(qǐng)她就兒童新發(fā)再發(fā)傳染病類型、診療及藥物應(yīng)用原則等問題進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)分享。

后疫情時(shí)代重新認(rèn)識(shí)新發(fā)再發(fā)傳染病的危害

新型冠狀病毒大流行再次將全球目光聚焦于傳染性疾病。生理性免疫功能相對(duì)低下的兒童是各種傳染病的易感人群,其感染病原和臨床表現(xiàn)都會(huì)呈現(xiàn)出與成人不同的特點(diǎn),了解兒童新發(fā)再發(fā)傳染病的特點(diǎn)及相關(guān)病原對(duì)兒童的危害,有助于針對(duì)性地采取防治措施,護(hù)衛(wèi)兒童健康。新發(fā)傳染病的概念起源于1992年,此概念包括兩類疾病:一是新發(fā)生的傳染病,由新種或新型病原微生物引發(fā);二是重新發(fā)生的老傳染病,是指已基本控制但因某些原因又重新流行的疾病;二者統(tǒng)稱為新發(fā)再發(fā)傳染病。

幾種主要危害兒童的新發(fā)再發(fā)傳染病包括:

1.新型冠狀病毒感染:與成人病例相比,兒童新型冠狀病毒感染患者癥狀相對(duì)輕、病例數(shù)相對(duì)少,這可能與疫情后學(xué)校封閉、癥狀輕微或無(wú)癥狀者未行病原學(xué)檢測(cè)有關(guān)。但歐美兒童感染新型冠狀病毒后出現(xiàn)多系統(tǒng)炎癥綜合征等重癥表現(xiàn)值得關(guān)注。

2.腸道病毒感染:可以引起大家所熟知的手足口病,其重要的病原體之一為腸道病毒71型(enterovirus 71,EV71),在我們國(guó)家沒有EV71疫苗之前,該病對(duì)兒童危害較大,因?yàn)槠涓腥究赡軐?dǎo)致重癥手足口病,甚至危及生命。2016年,我國(guó)上市了EV71型滅活疫苗。近年來(lái),我國(guó)手足口病的EV71感染顯著減少。此外,我們需要警惕腸道病毒D68型感染,2014年在加拿大和美國(guó)大規(guī)模暴發(fā)流行,導(dǎo)致兒童嚴(yán)重呼吸道疾病。雖然此類病例在我國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)群體發(fā)病情況,但仍值得臨床關(guān)注。

3.腺病毒感染:這是兒科醫(yī)生曾經(jīng)關(guān)注的熱點(diǎn),20世紀(jì)50～60年代曾在我國(guó)北方出現(xiàn)腺病毒肺炎流行,病死率為10%～15%,1965年《中華兒科雜志》圍繞腺病毒出了一期專刊,之后逐漸轉(zhuǎn)為低發(fā)散發(fā),隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,腺病毒貌似“偃旗息鼓”了,到2018—2019年,我國(guó)中部和南方地區(qū)暴發(fā)兒童重癥腺病毒肺炎,腺病毒7型為主要流行株,兒童重癥監(jiān)護(hù)病房數(shù)據(jù)顯示病死率高達(dá)15%,兒童重癥腺病毒肺炎的再次流行是否與病毒變異導(dǎo)致其感染性和毒力增加相關(guān),尚需進(jìn)一步研究。但不難看出,在上述經(jīng)濟(jì)條件較發(fā)達(dá)地區(qū),仍達(dá)到15%病死率,其危害性不容低估。

早期大劑量短程應(yīng)用利巴韋林未見不良反應(yīng)

肺炎是我國(guó)5歲以下兒童死亡的重要病因之一,4%～10%兒童社區(qū)獲得性肺炎由腺病毒引起。在1958年冬季,我國(guó)華北和東北地區(qū)曾發(fā)生腺病毒肺炎大規(guī)模流行,病原學(xué)研究顯示,以腺病毒3型和7型為主,二者約占90%,重癥肺炎病死率高達(dá)33.6%。2018年冬至2019年,我國(guó)中部和南部地區(qū)出現(xiàn)腺病毒流行,劉沁等報(bào)道2014年5月至2019年4月湖南地區(qū)兒童腺病毒檢出率,發(fā)現(xiàn)2019年腺病毒檢出率達(dá)到歷年的高峰,為24.75%。

舒教授指出:“通常情況下,如果患兒是普通上呼吸道感染,疾病是有自愈性的,但腺病毒7型所致兒童重癥腺病毒肺炎的病死率較高,需要醫(yī)生特別關(guān)注病原檢測(cè),同時(shí)早期使用具有廣譜抗病毒效應(yīng)的藥物干預(yù)治療。我們醫(yī)院的一篇論著《兒童重癥腺病毒肺炎的臨床特征及高危因素分析》中提到,早期較大劑量利巴韋林聯(lián)合綜合療法有助于改善兒童腺病毒感染預(yù)后。強(qiáng)調(diào)‘早期’是為了在疾病演變?yōu)橹匕Y程度時(shí)產(chǎn)生體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴之前,就進(jìn)行干預(yù)治療?！?

國(guó)外對(duì)于腺病毒感染可選擇藥物還有西多福韋,該藥尚未在我國(guó)上市,在臨床實(shí)際工作中積累的經(jīng)驗(yàn)告訴我們,應(yīng)早期識(shí)別重癥腺病毒肺炎的征象,包括患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱、面色蒼白、精神萎靡、嗜睡等,在病程早期使用大劑量利巴韋林治療,具體給藥方法:10 mg/(kg·次),每8小時(shí)1次,1～2天后改為常規(guī)劑量,即15 mg/(kg·d),大部分患兒在接受治療后沒有轉(zhuǎn)為重癥肺炎,同時(shí)沒有觀察到藥物不良反應(yīng),患兒整體預(yù)后情況較好。

辯證看待利巴韋林臨床應(yīng)用價(jià)值

利巴韋林是一種人工合成的核苷類廣譜抗病毒藥,在臨床投入使用多年,具有針對(duì)多種RNA和DNA病毒的抗病毒活性,包括正黏病毒、副黏病毒、布尼亞病毒、皰疹病毒、腺病毒、痘病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒等,在很多病毒感染性疾病中都可以使用,包括:(1)嬰幼兒呼吸道合胞病毒所致的毛細(xì)支氣管炎及肺炎的嚴(yán)重住院患者;(2)拉沙熱(拉沙病毒)、流行性出血熱(漢坦病毒)及其他出血熱的治療;(3)與干擾素一起用于丙型肝炎病毒感染的治療,是DAA時(shí)代之前的臨床主要治療藥物;(4)腺病毒肺炎;(5)手足口病,在我國(guó)2018版診療指南中指出,早期使用可有一定療效。雖然目前已有腸道病毒EV-71疫苗,但是腸道病毒型別眾多,沒有特效藥物,所以,臨床上也可適用利巴韋林進(jìn)行廣譜抗病毒治療。

除此之外,利巴韋林還用于治療發(fā)熱伴血小板減少綜合征,此類疾病由蜱傳播,在兒童中不太常見,臨床表現(xiàn)以發(fā)熱伴血小板減少為主要特征,少數(shù)患者病情較重且發(fā)展迅速,可因多臟器功能衰竭而死亡,總病死率達(dá)10.5%。病例多發(fā)生于4～10月,分布在我國(guó)山東、河南、湖北、遼寧等地區(qū),韓國(guó)、日本、越南等鄰國(guó)近年來(lái)病例報(bào)告也呈快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

臨床選擇藥物劑型也非常關(guān)鍵,利巴韋林注射液是非常重要的一類劑型。能夠快速通過血液循環(huán)抵達(dá)病變部位;口服制劑通常用于病原明確,同時(shí)病情需要治療但不嚴(yán)重的患者;氣霧劑劑型其優(yōu)勢(shì)在于可以局部用藥,靈活選擇用藥范圍,包括能在口腔、鼻腔位置精準(zhǔn)給藥,尤其面對(duì)兒童和低齡患兒,喂食藥物困難,此時(shí)為了增加患兒用藥依從性可以選擇使用氣霧劑。

- 小結(jié) -

病毒性疾病是危害兒童健康的一類重要疾病,隨著我國(guó)三孩政策深入推進(jìn),兒童面對(duì)新發(fā)再發(fā)傳染病的挑戰(zhàn)依舊嚴(yán)峻,對(duì)于病毒的預(yù)防和治療,人類手中的武器是有限的,疫苗可以作為“終極武器”,但疫苗研發(fā)過程往往道路漫長(zhǎng)。藥物是我們手中的一柄雙刃劍,掌握適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)和藥物的用法用量,就可以達(dá)到治療疾病的同時(shí)回避不良反應(yīng)的產(chǎn)生,未來(lái)可以圍繞多子女家庭兒童預(yù)防性用藥展開進(jìn)一步研究探索?？傊?正確認(rèn)識(shí)藥物不良反應(yīng),規(guī)范臨床用藥行為,促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng),是每一位兒科醫(yī)生義不容辭的責(zé)任。

責(zé)任編輯 |鄭夢(mèng)瑩